Studija validacije uklanjanja virusa: strategija konzistentnosti za trostruku deklaraciju NMPA/FDA/EMA

Regulatorni sistem NMPA

Nakon više od 20 godina razvoja, NMPA-in regulatorni sistem za sigurnost virusa formirao je relativno potpun regulatorni okvir. Ključni dokumenti uključuju: 2002. "Tehničke metode i smjernice za validaciju za uklanjanje/inaktivaciju virusa iz krvnih produkata" (Sinopharm [2002] No. 160) kao najraniji dokument sa posebnim smjernicama; 2005. "Opšti principi za tehnički pregled evaluacije virusne sigurnosti proizvoda za ekstrakciju biološkog tkiva i ekspresijskih proizvoda eukariotske ćelije" kao osnovni okvir za tehnički pregled; "Tehničke smjernice za validaciju platformi procesa uklanjanja virusa za klinička ispitivanja terapijskih rekombinantnih proteinskih proizvoda (probna implementacija)" iz 2024. kao inovativni dokument, koji po prvi put uvodi koncept validacije platforme; i Opće odredbe 0238 "Kontrola sigurnosti virusa bioloških proizvoda" u izdanju Kineske farmakopeje iz 2025. Vrijedi napomenuti da je NMPA jasno naveo da će se postepeno uskladiti s ICH Q5A (R2), a smjernice za verifikaciju platforme za 2024. odraz su ovog trenda.

Regulatorni sistem FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, koji pruža opšte-tehničke smjernice na nivou dizajna, evaluacije i karakterizacije postupaka uklanjanja virusa; i FDA-ov dvogodišnji simpozijum o uklanjanju virusa (posljednji 2023.), koji pruža platformu za industriju za interakciju licem-u-suoče sa regulatorima. Značajna karakteristika FDA-ovog pristupa validaciji uklanjanja virusa je to što njena dokumentacija Points to Consider i rezultati PDA radionica imaju dubok uticaj na industrijsku praksu.

EMA regulatorni sistem

Regulatorni okvir EMA-e za sigurnost virusa uključuje CPMP/BWP/268/95 Smjernice za dizajn studija validacije virusa (1996), koje je usklađeno i ažurirano sa ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Smjernice za procjenu virusne sigurnosti biotehnoloških lijekova za klinička ispitivanja, koje pojašnjavaju zahtjeve podataka o virusnoj sigurnosti za različite faze kliničkog ispitivanja; i Europska farmakopeja (Ph. Eur.) (Poglavlje 5.1.7 "Virusna sigurnost"). Značajna karakteristika EMA-e su njeni detaljni zahtjevi za statističku obradu studija validacije virusa, a statistička procjena virusnog titra i izračunavanje faktora redukcije su posebno razmotreni u dodatku CPMP/BWP/268/95.

Ukazivanje na dosljednost zahtjeva za odabir virusa

Tabela 1. Poređenje zahtjeva za odabir virusa označenih sa tri mjesta

Kao što se može vidjeti iz Tabele 1, tri lokacije su veoma konzistentne u osnovnim principima koji ukazuju na selekciju virusa, i sve zahtijevaju procjenu-baziranu na riziku kako bi pokrili viruse s različitim fizičkim i hemijskim karakteristikama kao što su lipidne/ne-lipidne ovojnice, DNK/RNA i velike/male. Ovaj visoki stepen konzistentnosti pruža solidnu osnovu za dizajniranje jedinstvenog indikativnog virusnog programa koji ispunjava zahtjeve tri mjesta.

Sužavanje konzistentnosti zahtjeva za validaciju modela

Sva tri mjesta zahtijevaju da smanjeni model može predstavljati performanse uklanjanja virusa u proizvodnom procesu i biti dosljedan u ključnim parametrima procesa. Ovo je razrađeno u ICH Q5A (R2) Odjeljku 6.2.2. Postoje sljedeće suptilne razlike u specifičnim zahtjevima tri regulatorna tijela: FDA i EMA stavljaju veći naglasak na naučnu demonstraciju linearnog/nelinearnog pojačanja redukovanog modela; NMPA iznosi eksplicitnije zahtjeve za evaluaciju predstavljanja proizvoda za verifikaciju redukovanog modela u smjernicama za verifikaciju platforme; a EMA CPMP/BWP/268/95 daje specifične metode statističke evaluacije u dodatku.

Konzistentnost mehanike inaktivacije sa zahtjevima najgoreg stanja

Sva tri mjesta zahtijevaju da istraživanje verifikacije inaktivacije uključuje istraživanje mehanike inaktivacije. NMPA "Tehničke metode i smjernice za validaciju za uklanjanje/inaktivaciju virusa iz krvnih produkata" jasno zahtijeva da se "prouči dinamika virusne inaktivacije, uključujući stopu virusne inaktivacije i krivulju inaktivacije". FDA je također istakla važnost kinetičkih krivulja inaktivacije u procjeni efikasnosti procesa inaktivacije na simpozijumu za uklanjanje virusa 2023. Sva tri mjesta zahtijevaju verifikaciju u najgorim-uslovima, ali NMPA navodi parametre najgoreg{5}}slučaja detaljnije u smjernicama za verifikaciju platforme.

Konzistentnost metoda statističkog proračuna LRV

Tabela 2. Poređenje metoda statističkog proračuna LRV na tri mjesta

Ova tri mjesta su potpuno konzistentna u metodi izračuna LRV i sva koriste formulu log10 (N0/N). Glavna razlika je u tome što EMA ima strože zahtjeve za procjenu intervala povjerenja (Dodaci I i II daju detaljne statističke metode), dok NMPA, iako preporučuje korištenje intervala povjerenja, ne obavezuje ih

Dizajn objedinjenog rješenja zasnovanog na ICH Q5A (R2)

S obzirom da je ICH Q5A (R2) usvojen od strane regulatornih tijela tri mjesta, dizajniranje jedinstvene šeme verifikacije zasnovane na osnovnim zahtjevima Q5A (R2) je najefikasniji način da se postigne koordinacija tri mjesta. Evo nekoliko prijedloga:

Prvo se koristi ujednačena kombinacija indikativnih virusa. Preporučuje se da sadrži najmanje sljedeće viruse: MVM ili PPV (mali virus bez-mali virusa), PRV ili HSV (veliki virus sa lipidnim omotačem), X-MuLV (retrovirusni model), BVDV ili VSV (srednji virus sa lipidnim omotačem) i Reo-3 (virus bez lipidnog srednjeg omotača). Ova kombinacija je u mogućnosti da u potpunosti pokrije ICH Q5A (R2) i direktivne virusne zahtjeve tri regulatorna tijela.

Drugo, koristite jedinstveni minijaturizirani dizajn modela. Osigurajte da smanjeni model predstavlja komercijalni proizvodni proces na ključnim parametrima procesa i da je u potpunosti validiran kako to zahtijeva Q5A (R2). Preporučuje se da se u validaciju minijaturizovanog modela uključi poređenje atributa kvaliteta proizvoda, ključnih parametara procesa i varijabilnosti procesa.

Treće, usvojiti jedinstveni metod statističke analize. Preporučuje se da se interval pouzdanosti od 95% za LRV izračuna u svim studijama validacije kako bi se ispunili obavezni zahtjevi EMA-e i preporuke NMPA/FDA. Istovremeno, u evaluaciji efektivnosti koriste se sveobuhvatne metode evaluacije, umjesto da se oslanjaju na jedan prag.

Modularna strategija dizajna dokumenta

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Dodatni modul EMA - Uključuje dodatne materijale za statističku analizu kako se zahtijeva u Dodatku CPMP/BWP/268/95, uputstva za deklaraciju korak{4}}po{5}}u toku faze kliničkog ispitivanja.

Pogodnost tri mjesta provjerena platformom

"Smjernice za validaciju platformi procesa uklanjanja virusa za klinička ispitivanja terapijskih rekombinantnih proteinskih proizvoda (ispitivanje)" koje je izdala NMPA 2024. važna je prekretnica u koordinaciji tri mjesta. Smjernice jasno navode da je validacija platforme primjenjiva na aplikacije kliničkih ispitivanja za terapeutske rekombinantne proteinske proizvode proizvedene pomoću stanica sisara, a opseg primjene uključuje tri procesa: S/D inaktivaciju, nisku pH inaktivaciju i presretanje i filtraciju virusa. Iako se smjernica trenutno primjenjuje samo na jurisdikcije NMPA, njeni tehnički zahtjevi su u velikoj mjeri u skladu sa ICH Q5A (R2), tako da se harmonizirani tehnički standardi mogu uzeti u obzir prilikom dizajniranja šema verifikacije platforme.

Za proizvode genske terapije, iako još nije uključen u obim primjene verifikacije platforme, koncept verifikacije platforme „na osnovu dovoljnog internog prethodnog znanja, evaluacija performansi uklanjanja virusa drugih sličnih proizvoda“ također ima referentnu vrijednost. Sa potpunim usvajanjem ICH Q5A (R2) od strane NMPA, očekuje se da će opseg validacije platforme biti dalje proširen.

Diferencirane strategije suočavanja

U potrazi za dosljednošću, sljedeći zahtjevi diferencijacije zahtijevaju posebnu pažnju:

Zahtjevi za interval pouzdanosti: EMA propisuje interval pouzdanosti od 95% za LRV, koji se preporučuje da se podrazumevano uključi u Unificirani protokol kako bi se izbjegla potreba za komplementarnim studijama. Iako je NMPA prag veći od ili jednak 4 log uglavnom za krvne proizvode, trebao bi biti dizajniran tako da se osigura da učinak čišćenja ključnih koraka procesa ne bude niži od ovog nivoa.

Studija mehanike inaktivacije: NMPA izričito zahtijeva proučavanje mehanike virusne inaktivacije, uključujući stopu inaktivacije i krivulju inaktivacije. Preporučuje se da dizajn uzorkovanja sa više{1}} tačaka bude uključen u validaciju svih koraka inaktivacije kako bi se ispunili specifični zahtjevi NMPA. Zahtjeve NMPA za treću generaciju slijepog prijenosa također treba uzeti u obzir u protokolu testiranja.

Forward Communication

S obzirom na složenost provjere uklanjanja virusa i male razlike u tri lokalna propisa, snažno se preporučuje da se u potpunosti komunicira s različitim regulatornim agencijama prije nego što se utvrdi plan verifikacije: komunikacija sa NMPA može se obaviti putem Pre-IND sastanka ili putem općih kanala tehničkih konsultacija CDE-a, a posebno se preporučuje da se komunicira sa CDE platformom za verifikaciju. Komunikacija sa FDA-om može biti putem sastanka pre-IND ili pre{3}}BLA. Komunikacija sa EMA može se obaviti kroz proceduru naučnog savjeta. U komunikaciji se predlaže fokusiranje na racionalnost označavanja selekcije virusa, reprezentativnost sužavanja dizajna modela, osnovu za postavljanje najgorih uslova i posebna razmatranja za specifične proizvode.